Allí inició el joven Miguel sus estudios, probablemente en un colegio de jesuitas. Cuando en 1561 la corte regresó a Madrid. En 1569 salió de España, probablemente a causa de algún problema con la justicia, y se instaló en Roma, donde ingresó en la milicia, en la compañía de don Diego de Urbina, con la que participó en la batalla de Lepanto (1571). En este combate naval contra los turcos fue herido de un arcabuzazo en la mano izquierda, que le quedó anquilosada.
Cuando, tras varios años de vida de guarnición en Cerdeña, Lombardía, Nápoles y Sicilia (donde adquirió un gran conocimiento de la literatura italiana), regresaba de vuelta a España, la nave en que viajaba fue abordada por piratas turcos (1575), que lo apresaron y vendieron como esclavo, junto a su hermano Rodrigo, en Argel. Allí permaneció hasta que, en 1580, un emisario de su familia logró pagar el rescate exigido por sus captores.
En 1616, meses antes de su muerte, envió a la imprenta el segundo tomo del Quijote, con lo que quedaba completa la obra que lo sitúa como uno de los más grandes escritores de la historia y como el fundador de la novela en el sentido moderno de la palabra. A partir de una sátira corrosiva de las novelas de caballerías, el libro construye un cuadro tragicómico de la vida y explora las profundidades del alma a través de las andanzas de dos personajes arquetípicos y contrapuestos, el iluminado don Quijote y su prosaico escudero Sancho Panza.
